作者：郑晓婷 李杰
昂贵的研发费用及研制时间决定了生物医药企业的研发创新需要大量、长期的资金流驱动发展，科创板正在成为生物医药企业谋求融资的重要渠道。根据《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定（2021年4月修订）》（以下简称“《暂行规定》”）第四条的规定，生物医药领域，主要包括生物制品、高端化学药、高端医疗设备与器械及相关技术服务等。本文拟以生物医药领域作为切入点，对科创板开市以来的生物医药企业案例中上市审核机构的问询要点进行梳理和讨论。
截止2022年10月23日，在见微数据库的科创版公告中搜索“问询”、“生物”、“生物制品”、“化学药”、“疫苗”、“诊断”、“医疗设备”等关键词，不匹配关键词“会计师”、筛选公告类型“申报稿-问询回复”，共检索到近100家生物医药企业，通过逐一详细查阅，剔除预披露企业和无参考价值的案例，共得到75份已成功上市的案例。参考《暂行规定》的分类，上述生物医药企业的业务类型分布如图所示：
通过查阅上市审核机构所披露的问询回复可知，监管层对于知识产权的问询要点主要集中在核心技术的先进性、核心技术的独立性、知识产权的权属与纠纷三个方面，具体内容如下：
核心技术的先进性
（一）监管层主要关注的问题。
相关规则指引：根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号——科创板公司招股说明书》 第五十四条的规定，发行人应披露主要产品或服务的核心技术及技术来源，结合行业技术水平和对行业的贡献，披露发行人的技术先进性及具体表征。披露发行人的核心技术是否取得专利或其他技术保护措施、在主营业务及产品或服务中的应用和贡献情况。
上市审核机构判断生物医药企业的核心技术是否具有先进性，常见的问询包括：
- 发行人的核心技术是否为通用技术或常见的成熟技术，是否仅为通用技术的相关应用，发行人的核心技术具体体现为技术创新研发，还是配方改进等生产工艺的提高，是否具备技术壁垒；
- 发行人的核心技术是否具有先进性和持续创新性，是否存在被效仿、被替代和快速迭代等的风险；
- 发行人核心技术在境内境外发展水平中所处位置，对比分析同行业可比公司的市场竞争情况、产品市场份额等，进一步说明核心技术的优劣势；
- 发行人实际控制人控制的其他医药相关企业是否与发行人存在同业竞争的情况，产品之间是否具有替代性、竞争性，是否在同一市场范围内销售，发行人是否建立切实可行的防止潜在利益冲突或避免同业竞争的措施；
- 发行人研发费用的构成与计算是否合理、准确，发行人是否主要依靠核心技术开展生产经营，核心技术产品收入占主营业务收入的比例。
- 具体案例：
| 序号 | 企业名称 | 监管问询 | 答复 |
| 1 | 广州洁特生物过滤股份有限公司 | 请发行人进一步说明与其他使用高分子材料改性技术和高分子材料加工技术的产品或公司的技术对比情况；请发行人充分梳理并进一步说明高分子材料改性技术和高分子材料加工技术的技术研究的历史演进和产业化实现的历史发展脉络并提供相关的权威支持性文件，结合上述情况进一步说明发行人的高分子材料改性技术和高分子材料加工技术是否为通用技术或常见的成熟技术，是否仅为通用技术的相关应用，发行人的核心技术具体体现为技术创新研发，还是配方改进等生产工艺的提高，发行人的核心技术是否具有先进性和创新性。 | 经核查，保荐机构认为：公司的高分子材料改性技术是在通用设备的基础上为解决产品生产中出现的各种问题，实现具体产品的特定功能而进行的技术创新，仅通过购买进口生产线无法实现改性技术，达到细胞培养的多样性需求。发行人高分子材料改性技术存在研发和技术实现上的门槛。在真空等离子处理方式进行表面处理使聚苯乙烯表面亲水为细胞培养类耗材常用的表面处理工艺方面，无法核查同行业相同处理技术的差异情况。 |
| 2 | 湖南南新制药股份有限公司 | 请发行人说明：发行人核心技术或产品是否存在被近年国际、国内市场上其他技术替代、淘汰的风险。 | 经核查，保荐机构及发行人律师认为：发行人主要产品市场竞争格局相对稳定，核心技术符合目前行业主流范畴，短期内不存在被近年国际、国内市场上其 他技术替代、淘汰的风险。 |
| 3 | 申联生物医药（上海）股份有限公司 | 请发行人说明：通过与同行业其它公司生产的猪口蹄疫疫苗产品相比，具体说明公司产品的技术先进性。 | 经核查，保荐机构和申报会计师认为：发行人猪口蹄疫合成肽疫苗产品技术先进性主要体现在：发行人掌握的多项核心技术处于国际先进水平，并拥有多项专利保护；发行人是目前市场最先推出单组份、双组份、三组份、二价猪口蹄疫合成肽疫苗产品且是唯一一家生产销售猪口蹄疫 O 型、A 型二价合成肽疫苗的企业；发行人在口蹄疫合成肽疫苗领域市场占有率连续多年排名第一。发行人猪口蹄疫灭活疫苗产品技术先进性主要体现在：发行人拥有国内外首例使用反向遗传技术的口蹄疫灭活疫苗产品，技术优势明显，发行人双膜联用一体化纯化技术、超长效口蹄疫疫苗抗原稳定技术、精准的抗原测定技术处于国内领先水平。 |
| 4 | 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 | 请发行人补充披露：（1）免疫印迹法、酶联免疫法、免疫荧光层析法相关产品在公司产品线的定位，是否为公司核心技术产品；（2）公司四大技术平台在技术和产品应用上的关系，相互之间是否具有替代或迭代关系；（3）免疫印迹法、酶联免疫法、免疫荧光层析法相关产品在市场地位、技术水平的横向比较情况，提供权威、量化、客观的依据，同时精简和优化化学发光产品的相关披露内容。 请保荐机构结合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》之第 10问相关要求进行核查并发表意见。 | 经核查，保荐机构认为：发行人主要依靠核心技术开展生产经营，并进行了相关的信息披露，符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》之第 10 问的相关规定。 |
- 核心技术的独立性
（一）监管层主要关注的问题。
相关规则指引：根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号—科创板公司招股说明书》第六十二条的规定，发行人应分析披露其具有直接面向市场独立持续经营的能力：（一）资产完整方面。生产型企业具备与生产经营有关的主要生产系统、辅助生产系统和配套设施，合法拥有与生产经营有关的主要土地、厂房、机器设备以及商标、专利、非专利技术的所有权或者使用权，具有独立的原料采购和产品销售系统；非生产型企业具备与经营有关的业务体系及主要相关资产；根据《公开发行证券的公司信息披露编报规则第25号——从事药品及医疗器械业务的公司招股说明书内容与格式指引 》第十二条的规定，发行人应披露下列与公司知识产权有关的信息：（三）主要产品及主要研发项目的知识产权的独立性情况。
上市审核机构判断生物医药企业的核心技术是否具有独立性，常见的问询包括：
1、发行人是否存在共有专利、委外研发、引进授权等与第三方合作的商业模式，如存在，发行人的研发能力和持续经营能力是否依赖于此模式；
2、发行人是否能够独家使用合作研发的知识产权，是否存在使用期限或限制，共同享有专利的过程中，与合作方的责任分配及利益分配情况；
3、核心技术人员在发行人现有核心技术形成过程中的贡献程度，发行人核心技术对相关人员是否存在重大依赖，核心技术人员离职对发行人持续研发和经营能力的影响；
4、发行人的主要产品是否全部使用许可专利，许可专利应用的领域，发行人是否对许可专利存在重大依赖，是否具备直接面向市场独立持续经营的能力；
5、发行人是否具备核心技术的自主研发能力，是否建立核心技术的自主研发体系。
（二）具体案例：
| 序号 | 企业名称 | 监管问询 | 答复 |
| 1 | 悦康药业集团股份有限公司 | 请发行人说明：发行人对共有专利是否存在依赖，发行人研发能力对相关单位是否存在依赖，共有专利事项是否存在纠纷或潜在纠纷。 | 发行人说明：在以上共有专利中，与公司产品相关的专利有 9 项（其中 3 项原与源通康百所共有），与公司的主要产品相关的专利有 3 项。对于与公司产品相关的共有专利，公司均可以自主使用专利，且公司因实施共有专利而获得的收益均归公司自有，行使过程中不存在需要依赖其他方的情况。此外，公司亦不存在对上述共有专利的依赖，并且在这些共有专利的形成过程中，公司所承担的角色均是技术开发方或合作研发方，不存在研发能力上对其他相关单位的依赖。截至本问询回复签署日，上述 16 项专利中有 12 项为公司与其他方共有，相关事项当前均不存在纠纷或潜在纠纷。 |
| 2 | 上海睿昂基因科技股份有限公司 | 招股说明书第133页披露了发行人同部分知名医院及科研院校的合作12项；第188-189页披露了产学研合作16项。上述两处披露中多家合作机构与合作项目存在重叠。 请发行人说明：发行人核心技术对合作研发是否存在依赖，发行人持续经营能力是否依赖于合作研发或相关单位；合作研发事项是否存在纠纷或潜在纠纷。 | 发行人说明：发行人合作研发项目的具体模式主要包括课题研究合作模式和产品验证研究合作模式。在合作研发项目中合作方主要向发行人提供数据方面的支持，由发行人独立完成研发成果或产品验证，发行人对合作方不存在依赖。发行人具备资产、人员、财务、机构、业务的独立性，主营业务、控制权、管理团队和核心技术人员稳定，发行人具备直接面向市场独立持续经营的能力，发行人持续经营能力不存在依赖于合作研发或相关单位的情形。 |
| 3 | 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 | 招股说明书披露，发行人与深圳市人民医院存在 2 项共有的发明专利；发行人有 3 项软件著作权为受让取得。发行人与多家机构存在合作研发。 请发行人说明：（1）发行人核心技术对共有专利是否存在依赖，发行人持续经营能力是否依赖于共有专利或相关单位；共有专利事项是否存在纠纷或潜在纠纷；（2）发行人与其他方关于软件著作权受让的具体安排，如双方的权利义务、附属条件、权利受限情况等；（3）结合发行人与其他机构合作研发、共有专利、受让取得软件著作权等情况，说明发行人是否具备核心技术的自主研发能力。 | 经核查，保荐机构认为： 1、发行人核心技术系自主研发取得，对共有专利不存在依赖。 2、共有专利均非发行人的核心专利，共有专利所涉及的技术均非发行人预计未来发展的主要方向，报告期内，共有专利形成的产品产生的收入及发行人与专利共有人深圳市人民医院之间的销售业务金额占发行人营业收入比例均较低，发行人持续经营能力不存在依赖于共有专利或专利共有人的情形。 3、发行人核心技术对共有专利不存在依赖，发行人持续经营能力不存在依赖于共有专利或相关单位的情形，共有专利事项不存在纠纷或潜在纠纷。 |
| 4 | 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 | 根据申报材料，江苏金迪克 2008 年 12 月成立后，即开展了疫苗产品的前期研发，于 2010 年 3 月和 2011 年 1 月启动了四价流感病毒裂解疫苗及冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）的研发。发行人在四价流感病毒裂解疫苗及冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）研发过程中的研究人员及负责人包括赵静、赵越、吴建华、蒋世鹏、余军、望朔等。 请发行人说明：侯云德、赵静在上述疫苗研发过程中所起的作用，相关研发过程是否对侯云德、赵静存在重大依赖及依据，侯云德、赵静目前已不在发行人处任职，对发行人研发活动和未来持续研发能力的影响。 | 发行人说明：侯云德主要与公司研发人员一同进行项目初期的研发品种选择和资源组织协调工作；赵静主要承担项目总协调联系人的角色，并负责对部分业务进行指导工作。公司在上述疫苗的研发过程中不存在对侯云德、赵静的重大依赖。在侯云德、赵静退休不再担任公司董事及高级管理人员后，公司仍在持续发展其核心技术，并且不断有新技术成果形成专利申报。故不会对公司的持续研发能力造成重大不利影响。 |
三、知识产权的权属与纠纷
（一）监管层主要关注的问题。
相关规则指引:根据《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》第十二条第（三）项的规定，发行人不存在主要资产、核心技术、商标等的重大权属纠纷，重大偿债风险，重大担保、诉讼、仲裁等或有事项，经营环境已经或者将要发生重大变化等对持续经营有重大不利影响的事项；根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号——科创板公司招股说明书》第六十二条第（七）项的规定，发行人不存在主要资产、核心技术、商标的重大权属纠纷，重大偿债风险，重大担保、诉讼、仲裁等或有事项，经营环境已经或将要发生的重大变化等对持续经营有重大影响的事项。
上市审核机构重点关注生物医药企业知识产权的权属与纠纷问题，常见的问询包括：
1、发行人核心技术来源及其形成过程，是否合法合规，是否存在侵权风险；
2、发行人是否完整享有核心技术的相关权利，是否拥有完整的知识产权和所有权；
3、发行人核心技术是否权属清晰，是否存在纠纷或潜在纠纷；
4、发行人拥有的专利是否为共有专利，是否存在专利转让、许可使用、收益分成等情形，是否仅拥有使用权而未拥有专利所有权，专利使用权的具体期限及到期安排；
5、发行人的核心技术人员是否曾任职于同业竞争对手，是否存在违反保密协议或竞业禁止，是否侵犯原单位知识产权，是否存在将职务发明投入发行人等情形，是否存在纠纷或潜在纠纷。
（二）具体案例：
| 序号 | 企业名称 | 监管问询 | 答复 |
| 1 | 安徽华恒生物科技股份有限公司 | 根据保荐工作报告，发行人发酵法 L-丙氨酸核心技术、DL-丙氨酸核心技术及 β-丙氨酸核心技术等三项均来源于外部转让或产学研合作。 请发行人说明：（1）受让自中科院相关机构的专利等知识产权，其转让程序是否合法合规，是否符合中科院的内部规则或流程，是否存在纠纷或潜在纠纷。 | 经核查，发行人律师、申报会计师认为： 发行人现有业务技术中，L-丙氨酸受让自百迈生物，发行人根据自身丰富的生产工艺和产业化经验，不断优化初代菌种性能，持续开发迭代菌种，已经取得了 L-丙氨酸全部的知识产权，对百迈生物不存在依赖；发行人受让自中科院相关机构的专利等知识产权，符合中科院的内部规则或流程，不存在纠纷或潜在纠纷，受让的专利不存在共有产权情形，不存在依赖。 |
| 2 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 请发行人：发行人存在多项共有专利，请详细说明共有专利的权属情况，发行人与上海市血液中心签订《合作开发协议》，约定该专利将随项目投入生产或实现转让其所有权无条件地归生产方或受让方所有，请说明专利的具体权属情况。 | 公司于 2003 年 9 月与上海市血液中心签订《合作开发协议》，公司与上海市血液中心共同开发一项检测试剂盒项目。双方约定在该合作开发过程中所形成的专利归双方共同所有，但该专利将随项目投入生产或实现转让其所有权无条件地归生产方或受让方所有。该专利对应的项目目前未投入生产或实现转让，且未来公司尚无投产或转让之安排，故该专利权属人仍为公司与上海市血液中心。 |
| 3 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 请发行人：（1）说明核心技术及其核心专利的形成过程，相关技术及专利或其基础技术来源是否涉及受让，与发明人、申请人或其他第三方是否存在纠纷及潜在纠纷；（2）益赛普目前在境外申请上市，是否存在侵犯恩利及其他相关有效专利的风险；（4）说明发行人核心技术、专利和在申请专利是否存在共有方，如有，说明具体约定及对发行人的影响。 | 经核查，保荐机构认为： 1、发行人已在招股说明书中补充披露了产品对应的核心技术、发明专利情况，核心技术对应的专利保护情况、核心技术与同行业竞争对手的比较情况，以及研发体系、研发人员以及未来专利与技术布局等持续创新情况；2、发行人核心技术来源于自主研发，核心专利均为发行人自主申请，与专利发明人、申请人或其他第三方之间不存在纠纷及潜在纠纷；3、发行人益赛普在境外申请上市侵犯恩利及其他相关有效专利的风险较低；4、发行人核心技术、专利和在申请专利不存在共有方。 |
| 4 | 无锡祥生医疗科技股份有限公司 | 发行人部分软件著作权系受让取得。请发行人披露：受让取得的原因及过程，按照对发行人生产经营的重要性程度，排序专利、软件著作权、商标、医疗器械注册证等资源要素。请保荐机构、发行人律师对发行人的技术来源进行全面核查，并就发行人是否具有独立的研发能力，核心技术是否权属清晰，是否存在纠纷或潜在纠纷发表明确意见。 | 祥生医疗及其控股子公司相互之间的计算机软件著作权转让全部为无偿转让，均签署了相应的转让协议，并通过中国版权保护中心办理了相应的登记手续；保荐机构、发行人律师查阅了发行人计算机软件著作权转让协议，核查了发行人专利、软件著作权、商标、注册证等权属证书及相关研发资料，访谈了发行人核心技术人员。经核查，保荐机构、发行人律师认为，发行人具备独立研发能力，核心技术权属清晰，不存在纠纷或潜在纠纷。 |
| 5 | 上海凯赛生物技术股份有限公司 | 根据相关材料，近期莱阳市人民法院已受理山东瀚霖诉上海凯赛不正当竞争纠纷一案。 请发行人披露上述案件的基本情况、进展，以及对发行人的正常经营和本次发行的影响。 | 经核查，发行人律师认为： 1、发行人尚未收到法院关于“不正当竞争案”的案件材料；2、假定“不正当竞争案”的案情即为“半岛网”所述信息，根据上海弼兴 律师事务所出具的法律意见，发行人在青岛市中级人民法院向山东瀚霖等主体提起的凯赛专利诉讼属于发行人合法的专利维权行动，不属于“违背市场平等、公平、诚信的原则，采用不正当竞争手段扰乱市场竞争秩序，阻碍山东瀚霖正常经营活动，运用非法手段打压山东瀚霖并严重损害了山东瀚霖的合法权益”的情形，不构成不正当竞争； 3、即使公司最终败诉，公司可能的赔偿金额也不会超过 3,000 万元，该等金额占 2019 年末合并口径经审计净资产的比例不超过 0.65%，且不影响公司主营业务的正常生产经营，不构成对发行人财务状况或经营成果的重大影响，也不会对发行人的持续经营能力构成重大不利影响，亦不会导致发行人不符合《科创板首发办法》规定的发行条件，对本次发行上市不构成实质影响。 |
| 6 | 杭州博拓生物科技股份有限公司 | 根据招股说明书，发行人核心技术人员包括吴淑江、叶春生、王新峰、王百龙等四人，上述人员均有艾博生物医药（杭州）任职经历，王新峰 2018 年离任上述公司于发行人处任职。 请发行人说明：王新峰是否存在与前任职公司签署竞业禁止、保密协议等情形，报告期内到发行人处任职是否违反相关合同约定，是否有相关专利或非专利技术并投入发行人；发行人与艾博生物医药（杭州）是否存在纠纷或潜在纠纷的可能；结合关键人员的从业经历，分析公司技术来源的合法合规性。请发行人律师核查并发表明确意见。 | 发行人律师经核查后认为： 1、王新峰不存在与前任职公司签署竞业禁止、保密协议等情形，报告期内到发行人处任职未违反相关合同约定，不存在与前任职单位相关的专利或非专利技术投入发行人的情形；2、发行人及其技术研发人员与艾博生物之间不存在纠纷或潜在纠纷；3、发行人核心技术来源于发行人研发团队的自主研发和创新，技术来源合法合规，不存在纠纷或潜在纠纷。 |
四、结语
结合上述案例的问询要点可知，对于拟在科创板上市的生物医药企业，上市审核机构重点关注企业是否拥有强大的创新能力、是否拥有独立持续经营的能力，这也是所有拟在科创板上市的企业都需要具备的能力；同时，上市审核机构也聚焦于行业的特殊性，针对生物医药领域存在的合作研发、职务发明、技术授权等研发情况，从核心技术的先进性、独立性到知识产权的权属与纠纷提出问题。
拟在科创板上市的生物医药企业，就核心技术的先进性问题，企业应提前做好专利的布局和规划，加大对研发费用的合理安排，并时刻关注同业竞争对手的发展情况，不断提升自身核心技术水平；就核心技术的独立性问题，企业应重视产品是否存在对第三方技术的重大依赖，或核心技术是否对技术人员存在依赖性，尽快建立独立自主的研发体系，提高独立研发能力；就知识产权的权属与纠纷问题，企业首先应做好合同管理，特别是知识产权相关的协议，规避因约定不明而产生纠纷的风险，建立对于内部核心技术研发团队的内控制度，做好保密工作，同时防控因职务发明引发纠纷。
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